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Il film si apre in un autodromo dove appare Saetta McQueen, una giovane e ambiziosa auto da corsa (nel film è di sesso maschile) impegnata a correre nella "Piston Cup", il più prestigioso campionato automobilistico degli Stati Uniti, dove il vincitore si aggiudicherà la Piston Cup e la sponsorizzazione "Dinoco". I suoi rivali sono "The King", pluricampione dalla grande esperienza e attuale 'volto' della Dinoco, e Chick Hicks, eterno secondo molto incline a scorrettezze pur di vincere. Dopo un grave incidente causato da Chick a tutte le altre auto, i tre si battono negli ultimi giri; Saetta vuole "fare tutto lui" e decide di rientrare ai box solo per fare rifornimento e non per cambiare le gomme (avendo tra l'altro deciso di licenziare il terzo caposquadra in una stagione): questo gli concede un giro di vantaggio, ma nell'ultimo giro gli scoppiano le gomme posteriori; The King e Chick riescono a raggiungerlo ma tutti e tre passano il traguardo nello stesso momento, nonostante Saetta allunghi la lingua per superare il traguardo. La commissione decide di organizzare una gara di spareggio che sarà prevista la settimana dopo in california e i tre si preparano per partire.
Saetta sale sul rimorchio del camion-trasportatore Mack, dopo aver debuttato ad un noioso spot pubblicitario per la ditta che lo sponsorizza (la "Rust-Eze", una ditta che produce antiruggine speciale per paraurti). Percorrendo l'autostrada (nel film si fa riferimento alla Interstate 40, che si trova in Arizona) passano le ore e si avvicina la notte: Mack si sente stanco e vorrebbe riposarsi, ma Saetta lo implora a continuare il viaggio perché vuole arrivare per primo in California, ma entrambi si addormentano. Mack, assonnato, viene circondato da dei delinquenti-auto truccate che lo fanno addomentare del tutto con una ninna nanna e poi danno un colpo al rimorchio facendo cadere un modellino, che schiaccia il pulsante di apertura del portellone, Saetta viene sbalzato fuori dal suo motorhome e, nel tentativo di raggiungere l'autoarticolato, sbaglia un'uscita e finisce sulla famosa Route 66, si perde e approda a Radiator Springs - contea di Carburator, un tempo fiorente cittadina grazie al passaggio sulla famosa strada e ora cadente rudere "tagliato fuori" dalla nuova autostrada. Credendosi sull'autostrada infrange i limiti di velocità e confondendo gli scoppi del motore dell'auto della polizia che lo insegue con degli spari combina molti danni distruggendo anche l'asfalto della strada principale finendo poi per essere arrestato.
Nel frattempo Mack è arrivato all'Autodromo Internazionale di Los Angeles dove sta per presentare Saetta ai giornalisti, ma succede il finimondo quando si scopre che il suo rimorchio è vuoto.
Il mattino dopo Saetta si sveglia in un recinto e bloccato da una ganascia. Qui conosce Carl Attrezzi, soprannominato "Cricchetto", un allegro carro attrezzi in cerca di amicizie. Durante il processo nel tribunale conosce l'avvenente Porsche 911 Sally, l'avvocato della città, che convince il severo giudice (nonché medico-meccanico) Doc Hudson a fargli riparare la strada, costringendolo così a fermarsi nella piccola cittadina per quasi una settimana. Lo collegheranno ad un'asfaltatrice potente ma pesantissima di nome "Bessie", che per degli errori che fanno gonfiare bolle sui tubi finirà per imbrattare tutta la carrozzeria del povero Saetta.
Saetta conosce poi tutti i cittadini ma, appena sente alla radio che Chick è arrivato in California, si fa fretta a finire la strada così veloce tanto da rovinarla. Quando Doc vede la strada gli offre di liberarlo se vincerà una gara apparentemente semplice, che però Saetta perde curvando scorrettamente su sterrato, cadendo in un burrone e finendo su dei dolorosi cactus. McQueen torna a lavorare e finisce la strada. Il giorno dopo torna al luogo della gara e comincia a esercitarsi nella corsa a curve (anche se sbaglia sempre, cadendo e finendo sui cactus), sotto "l'occhio" dello sceriffo e di Doc che convince lo sceriffo ad andarsene per dare qualche consiglio a Saetta su come correre in curva (sterzare a destra per curvare a sinistra), ma lui cade di nuovo sui cactus. Tornato in città, Sally gli offre di andare a dormire da lei la notte, e Saetta accetta. La sera, dopo che si è divertito con Cricchetto a spaventare i trattori-mucca (ed è dovuto scappare alla reazione infuriata di una mietitrebbia-toro), Saetta torna in città e va a dormire da Sally. La mattina dopo Saetta scopre che in passato Doc ha vinto ben tre Piston Cup e che è il famoso Hudson Hornet, ma quando va a dirlo agli altri non viene creduto. Sally (ormai fidanzata di Saetta e lui fidanzato di lei) lo invita a fare un giretto con lei e durante quella passeggiata Saetta scopre che Radiator Springs prima era una città affollata, famosissima e bellissima. Tornato in città vede Doc che sa ancora correre magnificamente, ma lui non vuole parlare e solo dopo molte insistenze gli confessa di aver avuto un incidente e, siccome poi non lo voleva più nessuno, non ne volle più sapere di tornare a correre. Saetta capisce finalmente l'importanza dell'amicizia. La mattina tutti vedono la strada, finalmente ultimata, ma Saetta ancora non se n'è andato: ha deciso di farsi verniciare, di cambiare le gomme e di far ristrutturare la cittadina aggiustando i neon delle insegne notturne. La sera arriva improvvisamente un'enorme folla di auto con dei giornalisti che ritrovano Saetta, tra questi c'è anche Mack, che si carica Saetta e lo porta a Los Angeles per la gara. Saetta si prepara con poco entusiasmo e all'inizio pensa sempre ai suoi amici (soprattutto a Sally) e perde tanti giri. Quando però sente le voci di tutti i suoi amici di Radiator Springs, che hanno deciso di aiutarlo a vincere la gara facendogli da squadra, Saetta scatta come un razzo e riesce a raggiungere i suoi avversari. Ormai McQueen sta vincendo, ma all'ultimo giro il rivale Chick dà uno spintone a "The King" e gli fa subire un gravissimo incidente; Saetta vede sugli schermi l'auto sfasciata e ricordatosi dell'incidente di Hudson Hornet inchioda davanti al traguardo senza passarlo, rinunciando alla vittoria a favore di Chick: davanti alla completa incredulità del pubblico Saetta recupera "The King" e lo spinge oltre il traguardo permettendogli così di finire la sua ultima gara.
I membri della commissione della Dinoco offrono la possibilità a Saetta di diventarne il nuovo volto: anche se non aveva vinto la gara aveva dimostrato, oltre ad essere molto bravo, di avere un buon cuore; ma Saetta rinuncia, chiedendo soltanto di far fare all'amico Cricchetto un giro sui loro elicotteri. Dopo ritorna a Radiator Springs per salutare di nuovo Sally e insieme vanno a fare un giretto per le montagne. Da quel momento in poi Radiator Springs ritorna ad essere molto visitata grazie anche a Saetta e la vita si rianima come negli anni passati. Infine Luigi e Guido incontrano il loro mito, Michael Schumacher (in questo caso una Ferrari F430), che voleva comprare delle gomme (sotto richiesta di Saetta) e i due amiconi al colmo della gioia svengono felicemente.